Estamos sentados en el escritorio del primer premio Nobel argentino, doctor Bernardo Houssay, en el Instituto que él fundó y donde hizo sus trabajos que le merecieron el más alto honor que hay en la ciencia. Ningún ámbito parece más indicado que éste para entablar este diálogo con uno de los más laureados científicos de la Argentina, referente internacional cuyos descubrimientos están abriendo horizontes para el control del cáncer y de las enfermedades autoinmunes, justamente el cruce de estos caminos que hoy se anticipa como la vía más propicia para entenderlos y derrotarlos. El doctor Rabinovich es ganador del premio Houssay y del Bunge y Born, además de profesor visitante de la Universidad de Harvard, entre otras innumerables distinciones.
Siendo muy joven, este investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) empezó a estudiar una proteína muy particular que resultó ser algo así como una piedra de Rosetta para entender tanto el cáncer como la inmunología.
“Empecé casi sin querer –cuenta–. La historia se remonta a 1991. Yo estaba en el último año de mi carrera universitaria y tenía que elegir una materia para poder recibirme de bioquímico. Elegí Química Biológica, y tuve que optar por un laboratorio para hacer una pasantía y poder dar mis primeros pasos en la ciencia. Allí fue donde conocí a mi primer mentor, el doctor Carlos Landa, que investigaba en algo que no tiene nada que ver con el cáncer, la retina del pollo. Ya desde ese momento, yo tenía muchas ganas de trabajar en inmunología y fue muy estimulante empezar a hacer ciencia. Lo que tenía que hacer era purificar distintas capas de la retina del pollo y aislar lectinas, un tipo de proteínas. Las aislábamos de la retina del pollo, las inyectábamos en conejos y sacábamos anticuerpos de los conejos para ver qué estructura podían reconocer.”
Tras un año y medio de trabajo, el doctor Landa se alejó de la investigación, pero le cedió los anticuerpos a Rabinovich, que sin saber muy bien qué hacer con ellos los dejó en el freezer de la heladera de sus padres. Fue su pasión por la inmunología lo que lo llevó a golpear las puertas de la cátedra de Inmunología, en Córdoba para hacer un doctorado. Pero al principio su tema de investigación no producía resultados y, como muchas veces ocurre en la vida de un científico, iba de fracaso en fracaso. Hasta que una noche recordó los anticuerpos que había dejado en el freezer. Mientras hacía ensayos para caracterizarlos, vio una proteína que se conocía, pero que aparecía muy nítida y aumentaba en procesos inflamatorios. Era la galectina-1, con la que viene trabajando desde entonces y que resultó ser una llave inesperada para entender la regulación del sistema inmune y el mecanismo de “escape” de los tumores al ataque de los linfocitos T.
Sus estudios cambiaron la visión no solo de la inmunología, sino también del cáncer y de la glicobiología, los azúcares que tapizan las células.
“Lo que descubrimos es que esta proteína, cuando la purificábamos, se unía a azúcares –explica Rabinovich–. Cuando esos azúcares están, por ejemplo, en linfocitos T, los inhibe. Entonces, empezamos a preguntarnos qué células podían tener esta proteína. Y nos encontramos con que las células que más aumentada tienen esta proteína son los tumores.”
“ Cuando empecé a darme cuenta de que con lo que estábamos haciendo se podía mejorar la vida de un paciente, mi vida adquirió otro sentido. ”
Para qué les sirve la galectina-1 a los tumores?
–Nosotros postulamos la hipótesis de que debían utilizarla para poder eliminar nuestras defensas, para poder eliminar los linfocitos T, que normalmente contribuyen a destruir el tumor. En situaciones naturales, un linfocito con su receptor puede “ver” una proteína que está expresada en el tumor y matar esas células. Sin embargo, si yo saco una foto del tumor, voy a verlo rodeado de linfocitos T paralizados. La pregunta del millón era ¿para qué tenemos el sistema inmunológico, si no puede eliminar el tumor? Una hipótesis era que los tumores tienen mecanismos para eliminar los linfocitos T antes de que éstos puedan eliminarlos a ellos. Entonces pensamos que la galectina-1 podía ser la respuesta.
–¿La galectina-1 aumenta cuando el tumor se hace más invasivo?
–Sí, aumenta a medida que éste genera más metástasis. Cuando vine a Buenos Aires, trabajamos con mi primera becaria doctoral para poder demostrarlo y en 2004 la revista Cancer Cell publicó en la tapa un trabajo en el que mostrábamos que en melanoma los tumores producían galectina-1 para poder eliminar los linfocitos T. Cuando bloqueábamos el gen de galectina-1, había un incremento de la respuesta inmunológica que podía eliminar el tumor. Un día, después de publicados esos resultados, recibo un llamado de la doctora Margaret Shipp, del Dana-Farber Cancer Institute de la Universidad de Harvard, quien estudiando los linfomas Hodgkin había encontrado que el gen que más expresaban, comparados con otros tipos de linfomas, era el de la galectina-1. Entonces, pensamos ¿no será que está pasando lo mismo que vimos en melanomas? Empezamos a hacer ensayos en colaboración y demostramos que la galectina-1 era el mediador que eliminaba los linfocitos T. Así, comenzamos a pensar que esta proteína podía ser un mediador universal.
–¿Ocurría lo mismo en otros cánceres?
–Entre 2011 y 2013, se publicaron trabajos [que repetían estos resultados] en casi todos los tipos de tumores: de mama, neuroblastoma, de pulmón, gliobastomas del sistema nervioso central… En todos, la galectina-1 era un mediador “de escape”. Que se confirmaran los resultados era lo mejor que nos podía pasar. Nos dio mucha alegría.
–¿Es decir que una de las funciones de la galectina-1 es inhibir el sistema inmune?
–Cuando nosotros hicimos ese trabajo, los patólogos que veían las biopsias decían que cuando bloqueábamos el gen de galectina-1 había un aumento del infiltrado en el tumor, pero también, una disminución de los vasos sanguíneos. Se sabe que los tumores necesitan de oxígeno para poder crecer y vivir, y esto lo logran gracias a un proceso llamado angiogénesis o neovascularización, que es una gran ramificación de vasos sanguíneos. Entonces pensamos que quizá esta proteína estaba actuando también de otra forma. Además de detener el sistema inmune, también inducía la vascularización de tumores. Entonces, vino a mi laboratorio un becario de la Universidad Nacional de Río Cuarto, Diego Croci, y con él decidimos empezar a explorar juntos los mecanismos de la angiogénesis.
Trabajamos desde 2004 en esta hipótesis y diez años después, en 2014, pudimos publicar nuestro último paper [también en la tapa] de la revista Cell. Lo que vimos es que el estímulo que hace que los tumores aumenten la galectina-1 es la falta de oxígeno. O sea, cuando el tumor se vuelve hipóxico, es decir, que tiene muy poco oxígeno, inmediatamente aumenta la galectina-1 y esta proteína empieza a inducir la generación de nuevos vasos sanguíneos para que llegue oxígeno al tumor.
–Por una parte actúa como un velo que esconde el tumor para que no lo “vea” el sistema inmune y por la otra, ayuda a que genere nuevos vasos y reciba el oxígeno que necesita para seguir multiplicándose.
–Exacto. Primero pensamos que estas dos funciones estaban disociadas. Ahora vemos que están integradas. Los vasos sanguíneos se forman gracias a células endoteliales que están alrededor del tumor, el microambiente que lo rodea. Esto hace que se empiecen a ramificar estas células endoteliales y formen vasos sanguíneos. Las células endoteliales tienen varios receptores. Nos preguntamos cuál sería el receptor de galectina-1 en las células endoteliales. Empezamos a investigar y compramos un kit que permite ver qué receptor “se prende”, como si fuera un semáforo. Y una noche me llama Diego a casa y me dice: “No lo vas a poder creer, pero el gen que se prende cuando galectina-1 toca la célula endotelial es el del mismo receptor al que se une el factor principal que induce vascularización”.
A todo esto, en 1990 Napoleone Ferrara descubría el factor de crecimiento endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés), que le indica a la célula endotelial cuándo tiene que hacer vasos sanguíneos. Lo que veía Diego es que galectina-1 se unía al mismo receptor que se unía al VEGF.
Una vez que se descubrió ese factor endotelial, empezaron a generarse distintos inhibidores, entre ellos, el anticuerpo antiVEGF.
–Empezaron a desarrollarse fármacos antiangiogénicos, dirigidos a inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor. Se vio como una gran esperanza para “matar de hambre” al tumor.
–La idea es que si uno puede eliminar este factor, por ejemplo, con un anticuerpo antiVEGF, no se van a generar nuevos vasos sanguíneos. Funcionó muy bien y aumentó la sobrevida libre de enfermedad en muchos pacientes y en muchos tipos de tumores, fundamentalmente: en el hepatocarcinoma, en el carcinoma colorrectal, en el carcinoma de mama, en el carcinoma renal. Sin embargo, muchos tumores manifiestan resistencia. Hay un momento, una ventana de oportunidad durante la cual los tumores responden a la terapia, pero después dejan de responder. Y hay muchos tumores que directamente no responden a la terapia. A esto se le llama resistencia intrínseca y a lo otro, resistencia evasiva. Al ver que galectina-1 se unía al mismo receptor que VEGF, pensamos que tal vez cuando yo secuestro VEGF, el factor de crecimiento endotelial, la galectina-1 actúa como una alternativa para generar vascularización.
–Ocurre frecuentemente en la biología que, como en los tableros de mando de los aviones, no hay un solo mecanismo para cada proceso, sino varios; están duplicados o triplicados, ¿no es cierto?
–Lo que descubrimos es justamente eso: que cuando uno bloquea el VEGF en los tumores que son resistentes a la terapia antiVEGF, se “abren las puertas” del endotelio, es decir, se exponen los azúcares específicos para galectina-1 y aumentan muchísimo los tumores refractarios al tratamiento. Galectina-1 “toca” el receptor y genera lo que se llama “angiogénesis compensatoria”. Compensa por la ausencia de VEGF.
–¿Qué sucede en los tumores que sí son sensibles a la terapia antiangiogénica?
–En éstos el endotelio está cubierto de otro azúcar que funciona como un escudo, el ácido siálico, que impide que la galectina-1 actúe. Por eso, en estos casos no hay angiogénesis compensatoria y el tumor es sensible. En ratones que son deficientes en genes que dirigen la síntesis de esos azúcares, o que no producen galectina-1, pudimos ver que podíamos convertir un tumor resistente en sensible al tratamiento sacándole galectina-1 o sacándole ácido siálico.
–Estos hallazgos están mostrando que las galectinas no solo son críticas para el cáncer, sino también para la inmunología, una intersección que, según planteó recientemente la revista Science y lo que opinan los mayores expertos en el campo, sería una avenida fundamental para controlar tanto el cáncer como las enfermedades autoinmunes. Dado que ustedes desarrollaron también un anticuerpo monoclonal que inhibe la progresión de tumores en ratones, ¿cómo anticipa el futuro del tratamiento del cáncer?
–Durante muchos años se hizo énfasis en el tumor y no en el microambiente que lo rodea. Pero en el último tiempo hubo una explosión de trabajos que vuelven a revalorizar el sistema inmunológico, nuestras defensas naturales. Sin embargo, esto no es tan nuevo: en 1891, William Coley dijo por primera vez que el sistema inmunológico podía ser importante para eliminar un tumor. Él vio que en una infección bacteriana se aumentaba la respuesta inmune y desaparecían los tumores.
“ En el último tiempo hubo una explosión de trabajos que vuelven a revalorizar el sistema inmunológico, nuestras defensas naturales. ”
Más tarde, en los años cincuenta, hubo quienes postularon la teoría de la inmunovigilancia de tumores, que más tarde se abandonó. De hecho, en pacientes inmunodeficientes o inmunosuprimidos sin tratamiento, lo primero que se veía era la formación de tumores.
La teoría actualmente vigente es la de las tres “E” del cáncer. Durante el crecimiento tumoral hay una primera “E” que es la “eliminación”, en la que no se advierte que hay una célula tumoral creciendo y el sistema inmunológico es suficiente para eliminar el tumor. Es silencioso. Luego, pasan muchos años en los cuales coexisten el sistema inmunológico y el tumor, están en “equilibrio”, que sería la segunda “E”. El sistema inmune está al lado del tumor, pero no puede matarlo; sin embargo, lo va modificando de modo tal que el tumor le dice al sistema inmune: “Mirá, no te muestro más mi antígeno”, porque hay una presión selectiva del sistema inmunológico.
–¿Y ahí crece la expresión de la galectina-1?
–Exactamente. Pasan varios años en esa latencia hasta que viene la última “E” que es “escape”. En esa “E” de “escape” aumentan la galectina-1 y otros mecanismos. Porque la galectina-1 no es el único mecanismo de escape. Entre 1995 y 2000 empezaron a descubrirse distintos frenos de la respuesta inmuno-antitumoral.
Eso llevó a que se postulara la hipótesis de que en esta etapa de escape aparecen los “frenos de mano” de la respuesta inmuno-antitumoral. En un auto, si uno aprieta el acelerador y deja el freno de mano puesto, el auto no arranca. ¿Cuáles son los frenos de mano de la respuesta inmuno-antitumoral? Son moléculas de superficie que inhiben o paralizan la respuesta inmune. Y esto permitió generar anticuerpos que aumentan la sobrevida de los pacientes.
–¿Tratan de abrir la puerta para que el sistema inmune pueda actuar?
–Hasta la revista The Economist les dedicó un artículo el año pasado, lo que implica que estos anticuerpos están teniendo un impacto muy importante en la economía. Esto fue tan importante que la revista Science eligió como el hito de 2013 la inmunoterapia contra el cáncer. Varias compañías están tomando esta estrategia para desarrollar lo que se conoce como medicina de precisión o medicina personalizada, que es tomar linfocitos T del paciente, sacarlos del paciente ex vivo e introducirles un receptor T, que reconozca el antígeno tumoral, expandirlo in vitro y reinsertárselo al paciente en presencia o no de estos anticuerpos que bloquean. Sería como potenciar los propios linfocitos T del paciente y volver a reinsertárselos
–¿Estos linfocitos “potenciados” van directamente al tumor?
–Sí. Antes esto parecía ciencia ficción, pero ahora se está haciendo. Steven Rosenberg, del Instituto Nacional de la Salud de los Estados Unidos, en Bethesda, mostró claramente cómo se puede re-estimular la respuesta inmune en un tumor resistente a la quimioterapia. Se ha visto en cáncer de pulmón, incluso en grado 4, que se puede utilizar este tipo de tratamiento que aumenta la sobrevida. Todavía queda mucho por investigar, pero lo que se ve venir es la combinación de estrategias, porque no todos los tumores tienen los mismos mecanismos de escape. En ese contexto se inserta nuestro trabajo. Generamos un anticuerpo bloqueante de la galectina-1. No fue fácil, porque las galectinas son parecidas entre ellas y muchos anticuerpos que generábamos reaccionaban contra las otras, pero encontramos un clon de anticuerpo que
paralizan la respuesta inmune. Y esto permitió generar anticuerpos que aumentan la sobrevida de los pacientes.
–¿Tratan de abrir la puerta para que el sistema inmune pueda actuar?
–Hasta la revista The Economist les dedicó un artículo el año pasado, lo que implica que estos anticuerpos están teniendo un impacto muy importante en la economía. Esto fue tan importante que la revista Science eligió como el hito de 2013 la inmunoterapia contra el cáncer. Varias compañías están tomando esta estrategia para desarrollar lo que se conoce como medicina de precisión o medicina personalizada, que es tomar linfocitos T del paciente, sacarlos del paciente ex vivo e introducirles un receptor T, que reconozca el antígeno tumoral, expandirlo in vitro y reinsertárselo al paciente en presencia o no de estos anticuerpos que bloquean. Sería como potenciar los propios linfocitos T del paciente y volver a reinsertárselos
–¿Estos linfocitos “potenciados” van directamente al tumor?
–Sí. Antes esto parecía ciencia ficción, pero ahora se está haciendo. Steven Rosenberg, del Instituto Nacional de la Salud de los Estados Unidos, en Bethesda, mostró claramente cómo se puede re-estimular la respuesta inmune en un tumor resistente a la quimioterapia. Se ha visto en cáncer de pulmón, incluso en grado 4, que se puede utilizar este tipo de tratamiento que aumenta la sobrevida. Todavía queda mucho por investigar, pero lo que se ve venir es la combinación de estrategias, porque no todos los tumores tienen los mismos mecanismos de escape. En ese contexto se inserta nuestro trabajo. Generamos un anticuerpo bloqueante de la galectina-1. No fue fácil, porque las galectinas son parecidas entre ellas y muchos anticuerpos que generábamos reaccionaban contra las otras, pero encontramos un clon de anticuerpo que
reconocía sólo galectina-1 y era bloqueante. Lo que vemos es que aumenta la respuesta inmune en los tumores, y los hace sensibles porque disminuye la angiogénesis.
“ Yo espero que dentro de cincuenta años podamos decir que tuvimos cáncer, pero que lo cronificamos. ”
–Usted comenzó trabajando con un grupo de cinco personas y hoy su equipo ya tiene 27 integrantes. Recorrió el amplio camino que va de la ciencia más básica hasta una posible terapia. ¿Cómo fue esa experiencia en un país emergente como la Argentina?
–No fue fácil, porque yo no hice un posdoctorado en el extranjero. Pero tuve la suerte de que personas con una gran pasión me acompañaron en el proceso. Mi mensaje es que todo se puede. En el siglo pasado nadie podía entender que se curase la tuberculosis, la influenza. Esas eran las patologías que causaban más mortalidad. Hoy, gracias a la vacunación, a los antibióticos, se pudieron erradicar. Yo espero que dentro de cincuenta años podamos decir que tuvimos cáncer, pero que lo cronificamos. Creo que hay que ser muy optimista. Las compañías farmacéuticas están haciendo mucho esfuerzo y están buscando nuevos blancos terapéuticos que puedan combinarse. Se viene una época en la que “cáncer” ya no será una mala palabra.
–¿Qué opina sobre la contradicción que muchas veces se plantea en el país entre la ciencia básica y la ciencia experimental o aplicada?
–Hace algunos años, yo era un defensor acérrimo de la ciencia básica. Siempre pensaba en lo lúdico, en lo creativo, de la ciencia básica. Pero cuando empecé a darme cuenta de que con lo que estábamos haciendo se podía mejorar la vida de un paciente, mi vida adquirió otro sentido. Algo de lo que me impactó mucho es la cantidad de mensajes que recibí de pacientes con cáncer para que les inyectemos directamente
el anticuerpo, que no podemos hacerlo porque no está humanizado y faltan ensayos clínicos. Habremos recibido más de mil mensajes.
–Otro de los prejuicios muy extendidos es que los científicos no deben mezclarse con la actividad privada. ¿Cuál es su reflexión acerca de la interacción de los investigadores con la industria?
–Todo este proyecto fue desarrollado gracias no solo a los subsidios nacionales, que no hubieran sido suficientes, sino a la Fundación Sales, que en 2001, cuando vine a Buenos Aires y no podía entrar a la carrera del Conicet ni obtener subsidios nacionales, decidió ayudarme. En ese contexto hubo una familia particular, que fue la familia Ferioli y Ostry, que nos ayudó muchísimo. Esto nos permitió comprar equipos y reactivos, generar becas. Después, obviamente eso se fortaleció con subsidios del Ministerio, y de la Agencia de Promoción Científica y Tecnológica. Sólo ahora estamos empezando a conocer lo que es el apoyo de la empresa, porque para que de esto surjan fármacos tiene que haber un esfuerzo especialmente costoso.
–El mapa del cáncer se fue haciendo cada vez más complejo. ¿Cómo ve las próximas cinco décadas?
–Espero mucho de lo que se llama “medicina de precisión”, los tratamientos personalizados. Cada tumor es una enfermedad completamente diferente. Un cáncer de riñón en un determinado estadio, en cada paciente es una enfermedad diferente. Me imagino un día en que voy a poder sacar una biopsia del paciente, ver qué genes se expresan en ese tumor, cómo es el microambiente, qué mecanismos de escape están en funcionamiento y elegir los mejores blancos terapéuticos para establecer la terapia.
–Para esto se va a necesitar no solo al oncólogo sino también al inmunólogo, al patólogo, al genetista...
–Yo imagino institutos de investigación clínica y traslacional unidos a hospitales. De hecho, en Europa y en los Estados Unidos, ya hay muchos hospitales ligados a institutos de investigación donde se está trabajando, por ejemplo, con los ratones “avatar”, que simulan lo que le ocurre al paciente. Una persona viene con un determinado tumor, se lo opera, se le saca el tumor, se le inyecta a un ratoncito, se lo va tratando, se ve qué estrategia es más efectiva y luego se la aplica en el paciente.
–Permítame un lugar común: parece un episodio de ciencia ficción.
–Quizá esto será más costoso que tener una “bala mágica”, como se pensaba antes, pero creo que va a suceder y, si el tumor genera mecanismos de resistencia, uno tendrá que estar preparado para conocerlos y utilizar otro anticuerpo, otro inhibidor.
