El Doctor Osvaldo Podhajcer es un referente en el país y en el plano internacional en terapia génica y genómica del cáncer. Su interés por esta enfermedad se manifestó muy pronto en su carrera, cuando, estudiando en la Universidad Ben Gurion, hizo una tesis en encapsulamiento de medicamentos dentro de vesículas de grasas llamadas “liposomas”, y trabajó en el diagnóstico de receptores hormonales en cáncer de mama. De regreso en la Argentina, su interés se centró en los oncogenes; es decir, genes supresores de tumores, y su acción sobre las células madre. Tras su posdoctorado en Francia se abocó a la terapia génica. Actualmente, el director de la plataforma de genómica, Consorcio Argentino de Tecnología Genómica, y coordinador por Argentina de la iniciativa United States-Latin America Cancer Research Network, co-patrocinada por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva y el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, está dedicado a la genómica vinculada con el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
“ En los últimos treinta años, el cáncer dejó de ser una única enfermedad para pasar a ser un cúmulo de enfermedades. ”
Doctor Podhajcer, ¿hace treinta o cuarenta años el cáncer ya atraía tanto interés, y provocaba tanta inquietud en médicos y pacientes por su impacto social, económico y sanitario como ahora?
–Puedo decir que desde 1975 o 76, cuando empecé a hacer el diagnóstico de receptores hormonales en muestras de cáncer de mama, sí, realmente era un tema muy importante ya en ese momento, por su incidencia, en especial, estos tumores. Hoy, es el tipo de cáncer con mayor incidencia y que genera más muertes también en la mujer. Lo que ocurre es que obviamente se lo diagnostica mejor. Es decir, en gran medida la gran incidencia que se viene registrando en los últimos veinte años tiene que ver con el enorme desarrollo tecnológico para la detección precoz. Lógicamente, si aumenta el número de pacientes y uno puede actuar sobre la enfermedad mucho más rápido, tiene mayor probabilidad de cura. Lo que sigue siendo un desafío muy grande para los científicos, que somos los que trabajamos con el conocimiento de frontera, y para los médicos, que finalmente tienen que aplicarlo en los pacientes, es el cáncer avanzado, cuando ya está diseminado localmente.
–Uno tendería a pensar que a medida que se sabe más y se entiende mejor el comportamiento de los tumores, todo se va haciendo más simple; sin embargo, el cáncer se revela como una enfermedad cada vez más compleja. Antes se lo definía como esa célula que no acataba las señales de apoptosis o muerte celular programada y seguía reproduciéndose. Ahí terminaba el escenario del cáncer. Dentro de las posibles terapias que se fueron ensayando estuvo la terapia génica. Cuando se descubrieron los oncogenes, inmediatamente en la mesada del laboratorio surgió la idea de eliminar o anular los genes “defectuosos” o mutados para derrotar el cáncer. Pero aparentemente no fue tan sencillo como se pensaba. ¿Cómo se ven hoy las posibilidades de la terapia génica?
-La pregunta…, porque de alguna manera sintetiza lo que fue la historia del cáncer en los últimos treinta años aproximadamente. El cáncer dejó de ser una única enfermedad para pasar a ser un cúmulo de enfermedades: no es lo mismo un cáncer de mama que un cáncer de colon, de estómago o de pulmón. Y dentro del cáncer de mama, por dar un ejemplo, hoy por hoy hasta se dice que el cáncer de mama de tipo basal, por elegir un tipo de tumor, es diferente del tipo de cáncer de mama de tipo luminal. Todo esto viene del conocimiento de la genómica. Pasamos de algo que era una unidad a otra patología que empieza a ser vista como muy heterogénea. En cuanto a los oncogenes, la teoría indicaba que si uno detectaba un inductor de la enfermedad y actuaba sobre ese oncogén bloqueando su actividad, iba a eliminar el cáncer. Pero la realidad no fue así. ¿Por qué? Primero y principal, porque hay muchos oncogenes que se activan en la enfermedad, no todos los oncogenes se activan en los mismos tipos de cáncer, diferentes tipos de cáncer tienen activados distintos oncogenes o genes supresores. Ese concepto claramente no sirvió para curar, pero sí permitió inhibir el avance de la enfermedad. Y eso se vio mucho en los últimos cinco o seis años. En lo que estamos trabajando hoy es en identificar los blancos terapéuticos y actuar sobre ellos. Es lo que se denomina “terapia personalizada”, “dirigida” o “de precisión”. Es decir, detectado el blanco, incidimos sobre ese blanco en particular.
La terapia génica y las que utilizan anticuerpos actúan sobre blancos muy precisos. Lo que todavía ninguna logra es curar al paciente.
¿Por qué? Por lo que llamo la “prehistoria” de la enfermedad: los cánceres son diferentes entre un individuo y otro, e incluso, cada tumor es heterogéneo en sí mismo; es decir, no está conformado por células iguales. Entonces, un fármaco puede actuar sobre una determinada población de células, pero otra tiene un gen mutado, la reemplazará y generará una recidiva. No es que la terapia génica haya fallado, o que la terapia con anticuerpos no sea lo suficientemente potente como para lograr la eliminación del tumor, sino que el cáncer es extremadamente complejo.
Entonces, así como en algún momento se vio que la terapia con un único compuesto químico tampoco era suficiente, y se aplicó la poliquimioterapia, hoy se van sumando tratamientos porque nos dimos cuenta de que no todas las poblaciones de ese tumor responden de la misma manera. Es la idea que sustenta las terapias más nuevas, la terapia génica, la terapia con anticuerpos o la terapia con péptidos dirigidos. Es decir, que hay que conocer profundamente las características genómicas de ese tumor para saber qué mutaciones tiene y a partir de ahí actuar contra todas las mutaciones posibles de una sola vez, y si no se puede de una sola vez, actuar contra la primera mutación y, cuando el paciente deja de responder, sobre la segunda y así, sucesivamente...
“ Los estudios de fase 3 [...] con medicamentos de última generación suelen hacerse con lo que se llama: ‘companion tests’. ”
–¿Quiere decir que una paciente que tiene cáncer de mama es profundamente diferente de otra, y por lo tanto, es necesario estudiar su ADN o su genoma para saber cuáles son los genes que están mutados, que pueden ser varios? ¿Esto indicaría que siempre hay que pensar en una terapia múltiple, que requiere distintas líneas de ataque, y en la que tienen lugar, incluso, fármacos más tradicionales, como los quimioterapéuticos?
-Más allá de que no solo se miran mutaciones sino también activación de genes, la idea básica es que tiene un rol muy importante, la combinación de estrategias con quimioterapia tradicional. ¿Por qué? Porque la quimioterapia tradicional no es mala en esencia, es mala cuando uno tiene que aumentar tanto el nivel que empieza a generar efectos tóxicos sobre órganos normales. Pero si uno puede administrar la quimioterapia tradicional a niveles tales que ejerce su efecto sólo sobre el tumor, combinada con otro tratamiento (como hemos hecho nosotros en modelos animales, combinando un adenovirus oncolítico con quimioterapia tradicional para tratar animales con cáncer de colon y cáncer de páncreas), podemos administrar una menor cantidad de ambos compuestos, alcanzar un efecto sinérgico y potenciar el que se lograría con cada uno individualmente, y al mismo tiempo, impidiendo la toxicidad que cada uno de estos compuestos tendría, si lo lleváramos a su máximo nivel.
–En ese caso, ¿cómo se combinan?
-Como sabemos que en general el efecto del virus se vería afectado por la quimioterapia, entonces primero administramos el virus y 24 horas después empezamos con la quimioterapia. Hay lo que nosotros llamamos un priming, una sensibilización de la célula. De hecho, estamos a las puertas de iniciar un ensayo clínico, en el que combinaríamos el uso de estos virus oncolíticos, que a su vez llevan genes que estimulan la respuesta inmunológica del paciente, con la quimioterapia tradicional.
–¿El estudio ya está aprobado?
-Sí, obviamente para pacientes que han dejado de responder a las terapias convencionales, como es la norma general.
–Doctor, le voy a hacer una pregunta que deben hacerse muchos pacientes que leen en los medios de comunicación que: en ratones una terapia muy innovadora redujo un 60 %, un 80 % o un 100 % un tumor; pero luego, eso no se puede replicar en seres humanos. ¿Por qué muchos tratamientos funcionan tan bien en ratones y luego no ocurre lo mismo cuando tratan de trasladarse a seres humanos?
-No es que no funcionan en seres humanos, funcionan en muy pocos. Es la particularidad que tienen los modelos que aprueban los organismos que regulan la llegada de productos innovadores. Cuando uno pide la aprobación de los cuerpos regulatorios, tiene que mostrar estudios hechos en animales de laboratorio, demostrar eficacia terapéutica y ausencia de toxicidad. Pero lo que tienen los ratones es que son endocriados. En general, no tienen diferencias de histocompatibilidad; es decir, un tumor si crece en un ratón, uno lo puede tomar y trasplantarlo en otro. En humanos, eso no se puede hacer, porque todos tenemos diferencias y, por eso, rechazamos trasplantes de órganos y entonces, rechazaríamos (algo que nadie va a hacer) el trasplante de un tumor.
“ Pienso que hay que trabajar mucho en el diagnóstico precoz, la prevención y la concientización. ”
–Nuestro propio sistema inmunológico lo destruiría.
-Cuando uno logra un efecto en ratones está logrando el efecto en un único tipo de antígeno de histocompatibilidad o de sistema inmunológico. Si uno traslada esto a seres humanos, por ejemplo, se calcula que en poblaciones del orden de los 40 millones de habitantes, como la nuestra, los mayores responsables del rechazo inmunológico estarían relevados en alrededor de 60 o 70 tipos diferentes de perfiles de antígenos de histocompatibilidad. Eso significa que si uno toma muestras de unos 70 pacientes estaría, de alguna manera, ubicando al 90 % de la población argentina. Si extrapolamos esto a los pacientes, cuando uno tiene un efecto en ratones y lo traslada a humanos, en principio, uno lograría un efecto en 1 de cada 60 o 70 pacientes con""esa enfermedad. Ahora, si nosotros pensamos que hay en la Argentina, 20 mil pacientes con cáncer de mama todos los años, que en América Latina hay 120 mil y que en el mundo hay un millón y medio de pacientes, multiplicamos esos 50 o 60 y lo llevamos a un millón y medio, entonces los números empiezan a ser muy importantes.
El tema es que uno tiene que dar con ese perfil de respuesta, y uno ya lo tiene que ver en los primeros estudios. Esto nos trae de regreso a la genómica. Últimamente, en los estudios clínicos se realiza una segmentación de los perfiles genómicos de los pacientes. Lo que se hace es mirar la eficacia terapéutica y en paralelo hacer estudios genómicos sobre esos pacientes, de modo tal que el estudio de fase 3, que ya involucra a cientos de pacientes, se haga solo sobre el paciente con el perfil genómico que respondió al tratamiento. Los estudios de fase 3 que se están desarrollando hoy con medicamentos de última generación suelen hacerse con lo que se llama companion tests; es decir, yo tengo un medicamento que incide sobre una mutación en particular y lo que hago es secuenciarle el genoma a los pacientes, tomar solo los pacientes que tienen esa mutación y probar la droga solo en esos pacientes.
–Esto significa que hacia el futuro podemos imaginar un escenario en el que se van a diversificar muchísimo los tratamientos y los fármacos. Muchos teníamos la idea, tal vez por frases que respondían más al marketing o a una forma de simplificar los conceptos científicos, de que se buscaba una “bala mágica”, y en realidad lo que estamos viendo hacia el futuro es que en lugar de remedios más efectivos, va a haber muchos más fármacos que se van a ajustar individualmente. Cada paciente tendrá que ser estudiado de forma muy detallada para saber exactamente qué tipo de tratamiento requiere.
-Ni una medicina para todos, ni la medicina personalizada, sino la segmentación de pacientes, eso está claro. El primer caso de segmentación de pacientes de la historia es el de receptores hormonales en cáncer de mama. Solo se le da un tratamiento antihormonal al paciente que tiene receptores hormonales estrogénicos, ése es el primer caso de “terapia personalizada”.
–Exitosa, por otra parte.
-El segundo caso es el de los pacientes que tienen el receptor del ERB2 NEU: se les da un anticuerpo monoclonal que actúa sobre este receptor. Es decir, lo que se hace es segmentar a los pacientes. Es algo que ya está ocurriendo. Obviamente, implica una infraestructura que no todos los hospitales están en condiciones de afrontar, pero hay casos puntuales en los que ya se está llevando a la práctica.
–¿Un mismo paciente puede cambiar desde el punto de vista genómico a lo largo de su enfermedad?
-Nosotros estamos haciendo estudios en cáncer de mama, en una red que estoy coordinando con varios hospitales de la Argentina, en colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, en los que una de las cosas que estamos viendo en pacientes que reciben tratamiento convencional para cáncer de mama, previo a la cirugía para reducción de la masa del tumor, es que después va a cambiar el perfil genómico y, si respondió a un tratamiento, después va a dejar de responder a ese mismo tratamiento. Pero como uno ya tiene el perfil genómico, podría indicarle al médico qué tratamiento darle, porque ese paciente que dejó de responder a un tratamiento, ahora es sensible a otro.
–Dicen que la ciencia es un largo camino de fracasos sembrado de algunos éxitos. Usted, que viene participando en las últimas décadas en la investigación de frontera, ¿qué apuesta haría para el futuro de los tratamientos oncológicos? ¿Piensa que el cáncer podría convertirse en una enfermedad controlable?
-Yo creo que sí, pero quizás la respuesta vaya en otra dirección. Pienso que hay que trabajar mucho en el diagnóstico precoz, en la prevención, en la concientización, tratando de que los pacientes lleguen lo más rápido posible a la consulta con el médico, apenas detectado algo que sea extraño en su organismo. De todas maneras, la realidad es que la detección precoz es muy difícil en un gran número de pacientes, que hoy se calcula en el orden del 50 % y, en particular, de los tumores que son de órganos internos.
Por nuestra experiencia y porque estamos trabajando con algunos de estos tumores y por lo que vemos en la literatura, me parece que la combinación de tratamientos será el recurso más efectivo. Hay un aspecto muy llamativo de la mayor parte de estos tumores y es que tienen una matriz muy densa; es decir, tienen como una especie de coraza que los envuelve y que muchas veces les impide llegar a los medicamentos; o sea, no es tanto que la célula maligna es resistente al medicamento, sino que el medicamento simplemente no llega, porque hay una coraza y porque en la zona más interna del tumor no hay vasos sanguíneos que permitan acceder a los medicamentos. Si no hay vasos sanguíneos, la célula que ha resistido la falta de nutrientes empieza a replicarse con muy pocos nutrientes, y se hace muy fuerte. Hay toda una línea de investigación que trabaja en entender cómo la célula se protege a sí misma. Si descubrimos cómo perforar esa coraza, vamos a lograr algo muy importante.
Algo que se está estudiando mucho es el estímulo de la respuesta inmunológica. El problema ahí es que las investigaciones en animales y en pacientes se hacen con tumores no avanzados. Pero lamentablemente, en los pacientes muchas veces por el tratamiento o porque el tumor avanzó mucho, su sistema inmunológico no está respondiendo al estímulo que uno administra por terapia génica. Y eso nos lleva a lo que mencionamos, a segmentar al paciente para decidir cuál es el mejor tratamiento que debe recibir.
