Entramos en pánico cuando el oncólogo no supo de qué se trataba”, dice Tanya Knott, cuya hermana, Sarah, sufrió de una rara condición llamada Cáncer de Origen Primario Desconocido (CPD).
“Era como una montaña rusa que iba de un posible diagnóstico a otro – desde cáncer uterino, a linfoma, a un cáncer de células germinales y luego nuevamente a linfoma”, explica Tanya. El hecho es que ninguno de los oncólogos de Sarah supo con certeza cuál era su tipo de cáncer hasta el día en que falleció en 2015 con 31 años.
El CPD representa del 3 al 5% de todos los cánceres diagnosticados. Su característica definitoria es que no tiene una característica definitoria real: los pacientes se presentan con un cáncer metastásico, pero el sitio primario específico de origen es desconocido. Y cuando los médicos siguen el tratamiento tradicional para el cáncer –en el que la enfermedad y el tratamiento son definidos por el sitio de origen- a menudo no tienen un plan de tratamiento apropiado. En efecto, el tratamiento más común para CPD (seis rondas de quimioterapia basadas enplatino) es usualmente inefectivo, con 89% de pacientes de CPD sobreviviendo menos de 11 meses después de su diagnóstico inicial.
El Dr. Andreas Beringer, Director Médico Internacional de Medicina Personalizada en Roche, experimentó en primera persona cómo neurocirujano, cuán difícil fue el diagnóstico de CPD para los pacientes. “Fue realmente difícil ver el sufrimiento, cómo fallecieron tan pronto sin saber lo que significaba este diagnóstico para ellos o sus familias”, dijo.
Realmente afecta negativamente tu fortaleza interna porque estás completamente a ciegas”, explica el Dr. Andreas Beringer, Director Médico Internacional de Medicina Personalizada, Roche
Buscando las huellas genómicas
La enfermedad también es un desafío para los médicos, dice el Dr. Beringer. “Para un médico, CPD significa que tu enemigo es invisible para vos”. “Realmente afecta negativamente tu fortaleza interna porque estás completamente a ciegas. No sabes con quién pelear o cómo pelear”
Al mismo tiempo que el Dr. Beringer estaba experimentado la “ceguera” asociada con CPD, el Dr. Jeff Ross, Director Médico de Foundation Medicine Incorporated (FMI) en Boston, estaba intentando arrojar luz sobre esta frustrante y desconocida enfermedad. Se sintió motivado para hacerlo debido a un enfoque único para el diagnóstico de cáncer.
En 2010, Foundation Medicine, una start-upde genómica del cáncer que el Dr. Ross co-fundó y es ahora propiedad de Roche, fue pionera en el campo de uno de los más avanzados métodos de Secuenciación de segunda (o Próxima) Generación (NGS, por sus siglas en inglés). Foundation Medicine utiliza una combinación de análisis preciso del ADN y algoritmos sofisticados para proveer un perfil genómico integral para el tumor de cada paciente. Usando este perfil genómico, el equipo de investigación clínica de Foundation Medicine selecciona la literatura sobre el cáncer más actualizada del mundo particular para el perfil genómico de cada paciente con la mejor opción de tratamiento o ensayo clínico posible. Hasta la fecha, FMI ha perfilado más de 180.000 pacientes y publicado más de 200 artículos científicos a partir de los resultados obtenidos.
En 2012, justo cuando Foundation Medicine estaba comenzando a generar una cantidad significativa de información genómica en pacientes con cáncer, el Dr. Ross se dio cuenta cuántos de que ellos estaban llegando con un diagnóstico de CPD. “Muy rápidamente, había acumulado 200 casos de CPD”, dice. “Me aseguré que nadie supiera cual era el sitio primario y que no haya habido previamente un testeo para probar el sitio primario”.En esencia, cada uno de estos pacientes era exactamente como Sarah Knott.
“Me shockeo, después de hacer nuestro análisis genómico, descubrir un sinfín de posibles mutaciones en genes target (blanco) contra las que existía una terapia efectiva” dijo el Dr. Ross. En esencia, el Dr. Ross notó pistas genómicas específicas relativas a la enfermedad que sugerían tratamientos potenciales – algo que había evadido a la mayoría de los oncólogos que se habían confrontado con CPD.
Me shockeo descubrir un tesoro de posibles mutaciones en genes target (blanco) contra las que existía una terapia efectiva” dijo el Dr. Ross.
Un informe capaz de cambiar la vida
Las implicancias de este descubrimiento fueron profundas. El Dr. Ross remarca que cuando sometió sus conclusiones al Journal of the American Medical Association, los editores estaban tan impresionados que “no querían publicarlo en JAMA; querían usarlo como artículo de portada de su nueva revista, JAMA Oncología”.
El artículo, dice el Dr. Ross, demostró que ensayos similares usados en un paciente con CPD podrían “determinar muchos caminos diferentes de cómo tratar al paciente que podrían dar como resultado un mejor desenlace, y una supervivencia más prolongada respecto de la quimioterapia tradicional.”
Poco después de la publicación, Foundation Medicine comenzó a hacer recomendaciones de tratamiento para pacientes con CPD cuyas pruebas genéticas revelaron vías de señalización para el cual existían tratamientos conocidos. Una de estas pacientes era Heather, una mujer de 60 años de Maryland. En 2013, el doctor de Heather le había descubierto un tumor maligno en su cerebro que había sido diagnosticado como CPD.
“Ella probablemente hubiera fallecido en menos de un año con el tratamiento de quimioterapia estándar” dice el Dr. Ross. Pero las pruebas de Foundation Medicine revelaron una alteración genómica para la cual había una terapia efectiva.
Recibir el informe de Foundation Medicine fue un momento que cambió su vida, recuerda Heather: “Luego de toda la quimioterapia y aun estando enferma, mis doctores me dijeron que encontraron algo que podría ser de ayuda en mi caso. Y de repente surgió una nueva esperanza.” Sus médicos comenzaron de inmediato el tratamiento recientemente identificado. Cuatro años más tarde, Heather cuenta su experiencia: “el tumor se achicó, los efectos secundarios eran menores, estaba disfrutando de la vida de nuevo y lista para viajar por el mundo.”
El caso de Heather y una docena de otros, aunque anecdóticos, proporcionaron esperanza y motivación para el Dr. Ross y sus colegas. “Esta es una necesidad médica totalmente insatisfecha. Si podemos tratar el 20 o 30% de los pacientes para los que hay una terapia target o inmunoterapia y ayudarlos a prolongar sus vidas, ese es un gran avance.”
La oportunidad de hacer esta ambición una realidad vino en 2015 cuando Foundation Medicine y Roche unieron fuerzas –basándose en el trabajo inicial de Jeff Ross y el Dr. Alwin Krämer, un oncólogo del Centro Alemán de Investigación del Cáncer con sede en Heidelberg.
Aprovechando sus recursos globales, la experiencia en el abordaje de enfermedades complejas y el extenso arsenal de tratamientos efectivos, Roche era capaz de ayudar a Foundation Medicine a desarrollar un estudio multicéntrico internacional en el que se pudiera testear la eficacia y la seguridad de las terapias guiadas molecularmente en pacientes con CPD.
Un ensayo para múltiples objetivos
Durante el año pasado, el equipo de investigación completó el perfilado genómico integral de más de 4.500 pacientes, en los que se identificaron 9 de las alteraciones genómicas más comunes para las que ya existe un tratamiento targety efectivo. Estas alteraciones genómicas y tratamientos relacionados definen los nueve brazos del estudio clínico. Para ayudar a determinar el tratamiento más apropiado para cada paciente, el equipo creó un molecular tumour boardpara CPD –el primero de su tipo- compuesto por patólogos, especialistas en CPD y el oncólogo tratante del paciente.
Ellos llamaron al estudio CUPISCO, que en latín significa “deseo”. El primer centro de investigación se abrió en abril de 2018 e involucrará a 790 pacientes de 4 continentes antes de completar su reporte final en 2022. Para tener éxito, deberá mostrar que, para un número estadísticamente significativo de pacientes, los resultados mejoran en cada ramade tratamiento.
La Dra. Giulia Baciarello, una oncóloga de París cuyo hospital es uno de los centros de investigación, espera que el ensayo guíe a los oncólogos a abordar CPD de la misma manera en que lo hacen con el cáncer de pulmón: con varios tratamientos dirigidos disponibles para diferentes alteraciones genómicas, a diferencia de la solución única para todos.
“Esto nos permitiría proporcionar a cada paciente un tratamiento personalizado para mejorar la supervivencia general”, dice la Dra. Baciarello “y reducir el trauma psicológico que experimentan los pacientes y los médicos tratantes.”
Aunque el estudio CUPISCO tomará más de cuatro años para completarse, ya representa una promesa significativa para pacientes y para oncólogos por igual.
Haciendo personal el CUP
Tanya Knott, defensora de pacientes con CPD cuya hermana Sarah murió de la enfermedad en 2015, llama al estudio CUPISCO “el desarrollo más emocionante que ha ocurrido para los pacientes con CPD.” El estudio, dice ella, proporcionará “información específica del paciente que nunca tuvimos, aliviando gran parte de la frustración que tuvimos que atravesar.”
Y debido al alcance geográfico del estudio, el Dr. Ross dice que, este tratamiento dirigido llegará a un amplio rango de pacientes. “La alianza con Roche significa que más pacientes en Europa e incluso en países en desarrollo más pequeños, puedan tener acceso a drogas novedosas a las que, sin este ensayo, no tendrían acceso", dice.
Los profesionales de la salud también se beneficiarán del proceso, dice la Dra. Baciarello, apuntando al molecular tumour boardpara CUP como un beneficio inmediato y tangible. “Muy pocos oncólogos están familiarizados con CPD o cómo tratarlo” dice ella. “En lugar de lidiar con la frustración, ahora tienen acceso a expertos e información molecular precisa que los ayudará al manejo de la enfermedad y a la comunicación clara con los pacientes”.
El estudio CUPISCO es el desarrollo más emocionante que ha ocurrido para los pacientes con CUP”, dice Tanya Knott, Directora de la Fundación Sarah Jennifer Knott
En efecto, Tanya Knott cree que el molecular tumour boardeliminará lo que ella llama “equipos de tenis multidisciplinarios”: la experiencia que su hermana tuvo donde “vas de un equipo a otro y de vuelta al siguiente. No perteneces a ningún lado. Estás como en el limbo, como su hubieses caído entre ranuras”.
El Dr. Ross comparte esta esperanza, que el estudio CUPISCO será un paso importante para sacar al CPD de las sombras.
“Los pacientes con CPD son tratados como una paria”, dice el Dr. Ross. “Es difícil tener alguna concientización pública, es difícil contar con el apoyo de las asociaciones, cuando las personas se mueren tan rápido”, afirma. “Si somos capaces de lograr incluso pequeños cambios incrementales, comenzaríamos a contar con el apoyo de asociaciones encabezadas por pacientes que viven un poco más, y ayuden a brindar contención a los pacientes recién diagnosticados."
Más allá de las particularidades del CPD, el Dr. Ross y la Dra. Beringer creen que el estudio puede servir como un modelo para un enfoque más personalizado de la enfermedad, en el cual tratamientos específicos son identificados –o descubiertos- según la composición molecular única del tumor de cada paciente.
“Cada tumor contiene mucha información que podría ser la clave para encontrar su cura, y es posible que la estemos ignorando. Por su propia naturaleza, CPD demanda que integremos todo lo que sabemos sobre la genética del cáncer de cada paciente porque es la única cosa que tenemos para seguir. De este modo, es el prototipo para una medicina verdaderamente personalizada”, dice la Dra. Beringer.
El Dr. Ross está de acuerdo: “El estudio CUPISCO tiene la chance de ser un cambio de paradigma en la práctica clínica”